Twitter Buchrezension Die unausweichliche Immune Escape Pandemie | Stimme für Wissenschaft und Solidarität

Ich habe den folgenden Twitter-Thread über mein Buch (https://twitter.com/tradsperger/status/1627796736939905024) überprüft. Seine Kommentare spiegeln fair das geringe Verständnis der zellbasierten angeborenen Immunität als kritische/erste Verteidigungslinie gegen virale Infektionen wider. Es ist wahr, dass ich in meinem Buch den Beitrag von Natural Killer (NK)-Zellen betone, während die Rolle von pathogen-/virusassoziierten NK-Zellantworten in der Lebenswissenschaftsgemeinschaft noch nicht gut verstanden wird. Zunächst ist es wichtig zu erkennen, dass NK-Zellen ein breites Spektrum an Immunzellen umfassen, die von einer ausgeklügelten Reihe von angeborenen aktivierenden und hemmenden Rezeptoren reguliert werden. Die am besten charakterisierten Mechanismen der NK-Zellaktivierung sind: i) Erkennung des „fehlenden selbst MHC (Major Histocompatibility Complex)“, d.h. die Erkennung von durch Viren infizierten oder anderweitig pathologisch veränderten Zellen (z.B. transformierte/Krebszellen), die eine reduzierte Expression von MHC-I-Molekülen auf Zielzellen aufweisen oder veränderte MHC-I-Moleküle (z.B. MHC-Klasse-I-kettenverwandtes Molekül) auf Zielzellen exprimieren. Dieser Mechanismus umfasst NK-Zellen, die hemmende Rezeptoren haben, die mit konservierten MHC-Molekülen (sogenannte „killer immunoglobulin-like receptors“, KIRs) interagieren. ii) Antikörperabhängige zelluläre zytotoxizität (ADCC). An ADCC beteiligte NK-Zellen exprimieren Fcγ-Rezeptoren. Diese Rezeptoren erkennen und binden an antigen-spezifische Antikörper (Abs), die an die Oberfläche einer pathogen-infizierten Zielzelle binden.

Die NK-Zellen, auf die ich in meinem Buch hinweise, gehören jedoch nicht zu denen, die oben beschrieben wurden, sondern zu NK-Zellen, die mit Natural Cytotoxicity Receptors (NCRs) ausgestattet sind (z.B. NKp44, NKp30 und NKp45, wobei letzteres das relevanteste in Bezug auf die Erkennung von selbstähnlichen viralen Peptiden ist!). Im Gegensatz zu KIRs sind diese angeborenen Rezeptoren nicht MHC-eingeschränkt. Sie wurden hauptsächlich im Zusammenhang mit Krebs untersucht, können aber auch virusassoziierte selbstähnliche Peptide erkennen (in meinem Buch bezeichne ich diese als „pathogen-derived self-mimicking peptides“, PSMPs). Letztere werden in einem frühen Stadium der Infektion auf der Oberfläche von virusinfizierten Zellen exprimiert. Die Immunologie der NK-Zellen ist noch nicht vollständig verstanden und wird von Impfstoffforschern überhaupt nicht beachtet. Es gibt jedoch viele interessante Übersichtsartikel, die verschiedene Mechanismen der NK-Zellaktivierung beschreiben, einschließlich der Aktivierung von NK-Zellen, die mit NCRs ausgestattet sind: „Der jüngste Erfolg bei der Identifizierung der verschiedenen Liganden für die NCRs beginnt nun, die biologischen Rollen zu erhellen, die diese wichtige Klasse von Rezeptoren bei der Überwachung maligner oder pathogen-infizierter Zellen und in verschiedenen Gewebemikroumgebungen spielt. Ein auffälliger Aspekt, der deutlich geworden ist, ist, dass jede NCR mit mehreren verschiedenen pathogen- und wirtscodierten Molekülen interagieren kann, die entweder auf Zelloberflächen exprimiert, ausgeschieden oder extrazellulär abgesondert oder in die extrazelluläre Matrix (ECM) eingebaut werden“ (https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00909/full).

Einige Veröffentlichungen zur mRNA-basierten C-19-Impfung deuten darauf hin, dass die Impfung das Training der zellbasierten angeborenen Immunität fördert. Diese Beobachtungen beziehen sich jedoch nicht auf das angeborene Immunprägen, das die verbesserte zytotoxische Aktivität von NK-Zellen gegenüber virusinfizierten Zellen vermittelt, sondern lediglich auf eine erhöhte Sekretion von Zytokinen und Expression von chemokinrezeptoren auf der Zelloberfläche. Diese Eigenschaften haben mit der Immunregulation zu tun, nicht jedoch mit der pathogennonspezifischen zytotoxischen Abtötung infizierter Zellen. Solche Veröffentlichungen sind irreführend, da sie von einem trainierten angeborenen Immunsystem sprechen, das keine sterilisierende Immunität ermöglicht, und sie versäumen es, eine durch Impfung vermittelte Verbesserung der zytotoxischen Aktivität von NK-Zellen nachzuweisen. Ich habe nie behauptet, dass die C-19-Impfung (insbesondere mRNA-basierte C-19-Impfstoffe) das zellbasierte angeborene Immunsystem in großem Maße stört, sondern dass die Impfung das Training von NK-Zellen so umgeht, dass ihre verbesserte zytotoxische Aktivität gegenüber SARS-CoV-2 (SC-2)-infizierten Epithelzellen verhindert wird. Die folgende Schlussfolgerung dieser Autoren ist daher absolut irreführend (und übrigens beschreibt Netea et al., 2016 überhaupt nicht das durch Impfung vermittelte angeborene Immuntraining von zytotoxischen NK-Zellen!): „Obwohl die hier vorgestellten Ergebnisse subtile impfungsinduzierte Prägungen wie langfristige Anzeichen von trainierter angeborener Immunität (Netea et al. 2016) nicht ausschließen, deuten sie darauf hin, dass NK-Zellen ihre wesentlichen phänotypischen und funktionellen Eigenschaften während des gesamten Verlaufs der Impfung beibehalten. Daher ist es wichtig, dass Effektorzellen des Immunsystems wie NK-Zellen durch Impfung nicht signifikant gestört werden, insbesondere in Bezug auf ihre Fähigkeit, auf zukünftige Infektionsherausforderungen und Impfungen zu reagieren. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen auch gegen die Idee, dass bestimmte Immunzellen oder das Immunsystem als solches durch Impfung in großem Maße gestört werden.“

Der Autor des Twitter-Threads fragt sich, wie SIR das Training der zellbasierten angeborenen Immunität verhindert. SIR resultiert aus einer Impfdurchbruchinfektion. Letztere wird durch infektionsfördernde Antikörper ausgelöst oder ist auf eine erhöhte intrinsische Virulenz des Virus zurückzuführen. Eine erhöhte Virulenz des Virus beschleunigt den Beginn der Virusreplikation und die Produktion von Viren-Nachkommen. Da die Virusreplikation (einschließlich der Replikation von Coronaviren (CoV); https://www.nature.com/articles/s41467-021-26910-8) die Zelloberflächenexpression von MHC-Klasse-I-Molekülen reduziert, ist es vernünftig anzunehmen, dass die MHC-Klasse-I-Oberflächenexpression bereits in einem frühen Stadium der verstärkten viralen Infektion herunterreguliert ist. Da MHC-Klasse-I-abhängige Immunantworten wichtige Abwehrmechanismen des Wirts gegen virale Infektionen darstellen, haben viele virale Spezies (einschließlich CoV) verschiedene Strategien entwickelt, um den MHC-Klasse-I-Weg anzugreifen und der Wirtsimmunität zu entgehen (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.29.493850v1.full). Die Herunterregulierung von MHC-Klasse-I-Molekülen in Epithelzellen beeinträchtigt die von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) vermittelte Erkennung von virusabgeleiteten Peptiden, die auf der MHC-Klasse-I-Peptidbindungsgrube (PBG) präsentiert werden, und verhindert so die Eliminierung von virusinfizierten Zellen in einem fortgeschrittenen Stadium der Infektion. Bei verstärkter viralen Infektiosität könnte jedoch die Herunterregulierung von MHC-Klasse-I-Molekülen in Epithelzellen sogar die NK-Zell-vermittelte Erkennung von virusassoziierten selbstähnlichen Peptiden („verändertes Selbst“) verhindern, die typischerweise außerhalb der MHC-Klasse-I-PBG in einem frühen Stadium der Infektion präsentiert werden. Dies würde erklären, warum verstärkte virale Infektiosität das Training von NK-Zellen mit NCRs verhindert. In meinem Buch nenne ich dieses Phänomen „Ausgrenzung des zellb

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Twitter book review The Inescapable Immune Escape Pandemic | Voice for Science and Solidarity

I reviewed the following Twitter thread on my book(https://twitter.com/tradsperger/status/1627796736939905024).His comments fairly reflect the poor understanding of cell-based innate immunity as a critical/first line of immune defense against viral infection. It is true that in my book, I emphasize the contribution of Natural Killer (NK) cells, whereas the role of pathogen/virus-associated NK cell responses is still not well understood in the life science community. First, it is important to realize that NK cells comprise a diversified spectrum of immune cells that are regulated by a sophisticated array of germline-encoded activating and inhibiting receptors. The best characterized mechanisms of NK cell activation are:i) “Missing self MHC (Major Histocompatibility Complex)” detection, i.e., the recognition of virally infected or otherwise pathologically altered cells (e.g.

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