Gute und schlechte Signaldetektion von gefährlichen Impf-Nebenwirkungen

Wie von kompetenter Seite empfohlen, sollte die Signaldetektion von Nebenwirkungen auf vergleichbaren Daten erfolgen, und zwar primär durch eine Disproportionalitätsanalyse. Analysiert man die US-VAERS-Daten auf diese Weise, erhält man z.T. um drei Zehnerpotenzen stärkere Signale als das PEI bislang mit seinen SMR-Analysen auswies. Disproportionalitätsanalysen ergeben zu den Covid-19-Impfstoffen zahlreiche eindeutige Signale zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Unterschiede können nicht durch Zufall erklärt werden können.

Hintergrund

Kollegen hatten sich Mitte Mai die Signaldetektionsanalysen der Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) vorgenommen und als im Wesentlichen insensitiv verworfen. Dabei hatten Sie auf die CIOMS-Empfehlungen verwiesen, wonach solche observed-versus-expected (OvE) Analysen besser anhand von Daten aus ein und derselben Datenbank durchgeführt werden sollten. Eine Vergleichsrechnung führten die beiden nicht durch. Daher hier ein Analysevorschlag.

CIOMS ist ein Rat für Internationale Organisationen der medizinischen Wissenschaft (Council for International Organization of Medical Sciences). Bei den Empfehlungen der zitierten CIOMS Working Group VIII ging es um praktische Aspekte der Signaldetektion in der Pharmakovigilanz. Im Wesentlichen schlug diese Arbeitsgruppe eine Disproportionalitätsanalyse (DPA) nach folgendem Muster vor.

Der wesentliche Vorteil dieses Ansatzes ist, dass man den Aspekt des underreporting weitgehend eliminiert, und zwar dadurch, dass man die Beobachtungs- und Erwartungswerte der gleichen Quelle entnimmt. Die Wahl unterschiedlicher Quellen war nämlich die Ursache für die grotesk fehlerhaften SMR-Analysen in den bisherigen Sicherheitsberichten des PEI, vor allem bei Todesfällen:

Der wesentliche Nachteil dieses rein relativen Ansatzes ist, dass man „nur“ ein Signal für eine (höchst)wahrscheinliche Nebenwirkung gewinnt, aber die Inzidenz der Nebenwirkung kaum sinnvoll quantifizieren kann. Da aber die Signaldetektion eine der vornehmsten Aufgaben der Pharmako- bzw. Vakzinovigilanz ist, und man dann auf dieser Basis weitere Analysen vornehmen kann, eben auch quantitative Abschätzungen der Häufigkeiten, ist dieser Nachteil verschmerzbar.

Methodik

Eine DPA ist auf Basis der Daten des PEI derzeit nicht möglich. Im Folgenden zeige ich daher Ergebnisse von solchen Analysen auf Basis der US-Datenbank VAERS. Dabei habe ich stets so gezählt:

1. Alle Personen mit Meldung zu einer oder mehreren ähnlichen Erkrankungen (Term(e)) von XY (z.B. appendicitis) welche zum (z.B.) Comirnaty gemeldet wurden.
2. Alle Personen mit Meldung zu irgendeinem Term welche überhaupt zu (z.B.) Comirnaty gemeldet wurden.
3. Alle Personen mit Meldung zu einer oder mehreren ähnlichen Erkrankungen (Term(e)) von XY (z.B. appendicitis) welche zu irgendeinem Impfstoff gemeldet wurden.
4. Alle Personen mit Meldung zu irgendeinem Term welche überhaupt zu irgendeinem Impfstoff gemeldet wurden.

Aus den Verhältnissen A/B (observed) und C/B (expected) habe ich Risikoverhältnisse (risk ratios, RR) und die dazugehörenden 95% Konfidenzintervalle berechnet.

Grundsätzlich habe ich bei allen Abfragen eine Altersbeschränkung ab 18 Jahren gesetzt (Ausnahme: menstruelle Blutungen) sowie auf USA begrenzt. Dies erscheint mir wichtig, da sich die Nebenwirkungen wie auch die verabreichten Impfstoffe allzu stark unterscheiden, wenn man auch Jugendliche, Kinder oder gar Säuglinge oder andere Länder berücksichtigt.

Abfragen zu irgendeinem Impfstoff habe ich stets auf den 5-Jahres-Zeitraum 2015-19 beschränkt, also 60 Monate, in denen der Impfstoff verabreicht wurde. Bei den Covid-Impfstoffen nahm ich keine zeitliche Einschränkung vor; hier wurden alle Daten bis zum 6. Mai 2022 gezählt. Dadurch liegt die Beobachtungsdauer bei Comirnaty (Pfizer-BioNTech) bei etwa 19 Monaten, bei Spikevax (Moderna) bei rund 18 Monaten und beim Jcovden (Janssen / Johnson & Johnson) bei rund 14 Monaten. Durch die Korrektur auf die Anzahl aller Beobachtungen sollten die Zeitunterschiede aber weitestgehend korrigiert sein.

Bewertung

Wie üblich bei OvE-Analysen liegt das Augenmerk auf den Vertrauensgrenzen. Liegt die untere 95% Vertrauensgrenze über der 1, so liegt ein i.d.R. nicht mehr zufälliger Ausreißer nach oben vor; also ein Signal für eine Nebenwirkung. Je weiter dieser Wert über der 1 liegt, desto deutlicher das Signal bzw. desto unwahrscheinlicher ein Zufallsbefund.

Dr. Menzer vom PEI nannte vor dem Bundesverwaltungsgericht noch die Faustregel „über 1,5“. Diese Faustregel passt aber nicht zum mathematisch klar definierten Konzept der Vertrauensgrenzen und ist mithin als unsystematisch abzulehnen. Es bleibt zudem unklar, ob er damit den mittleren Schätzer (das RR) meinte oder das untere Konfidenzintervall. Wenn, dann könnte man 99% Vertrauensgrenzen bilden, was die Fehlerbalken breiter macht und zu konservativeren Einschätzungen führt, d.h. weniger Signale. Es muss an dieser Stelle durchaus hinterfragt werden, ob bei Sicherheitsfragestellungen weniger Signale überhaupt erwünscht sind; man könnte nämlich hier durchaus für größeren Rigorismus plädieren, also im Zweifel für mehr Signale. Trotz der erheblichen Bedenken habe ich in der Abbildung unten die Grenze von 1,5 bzw. das Äquivalent nach unten, die 0,67 bzw. 2/3 eingetragen. Immerhin erleichtern diese Grenzen die Lesbarkeit in der Nähe der 1.

In gewisser Weise kann man Disproportionalitätsanalysen (DPA) mit einer Balkenwaage gleichsetzen. Wenn auf der einen Seite etwas hoch geht, muss auf der anderen Seite auch etwas runter gehen. Würde man alle denkbaren Vergleiche nach Inzidenz gewichtet durchführen, müsste im Mittel wieder 1 herauskommen. Es könnte sein, dass alle Nebenwirkungen beim neuen Produkt viel häufiger als früher vorkommen. Auch hier stimmt das Bild der Balkenwaage. Die funktioniert, je nach Spezifikation, bei 1 g gegen 1 g ebenso wie bei 100 g gegen 100 g.

Das heißt, es sollten auch einige RR-Werte bzw. Vertrauensgrenzen unterhalb der 1 landen, manche auch signifikant darunter. Dann wäre prinzipiell die Regel: Liegt die obere Konfidenzgrenze unterhalb der 1, könnte ein Schutzeffekt vorliegen oder auch ein Artefakt, z.B. weil diese entsprechende Nebenwirkung früher viel häufiger war.

Tatsächlich zeigen die Auswertungen nach diesen Regeln folgende, zunächst vielleicht überraschende Ergebnisse:

1. Erkrankungen, welche z.B. in der Placebo-kontrollierten Studie zum Comirnaty statistisch signifikant auffällig waren und daher als Nebenwirkung in der Folge gelistet wurden, bleiben in der DPA eher unauffällig. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen den RRs aus der Placebo-kontrollierten Studie und den RRs aus der VAERS-Datenbank (siehe Tabelle im Anhang).
   
   Die Erklärung dafür dürfte sein, dass z.B. Fieber (pyrexia) oder Muskelschmerzen (myalgia) kaum mehr bei den Covid-Impfstoffen gemeldet wurden, weil diese ja als bekannt galten; offenbar hatte das PEI auch die Regel ausgegeben, „normale“ Nebenwirkung erst gar nicht zu melden. Es ist denkbar, dass das US-CDC eine ähnliche Regel ausgab. Hinzu könnte kommen, dass solche Ereignisse bei anderen Impfstoffen sogar häufiger waren. Allerdings wird man die eindeutigen Ergebnisse aus der Placebo-kontrollierten Studie keinesfalls mit einem RR-Wert aus einen DPA aushebeln können.

2. Erkrankungen, welche möglicherweise durch die Covid-19-Impfungen verhindert werden. Dazu zählt vor allem Grippe-ähnliche Erkrankung (influenza-like illness) mit einem RR beim Comirnaty von 0,33 (0,32-0,35) (siehe Tabelle im Anhang).

3. Erkrankungen, bei denen die DPA-Konzept möglicherweise versagt. Hier würde ich das Guillain-Barré-Syndorm (GBS) sehen, bei dem sich für Comirnaty ein RR von 0,20 (95% KI 0,17-0,23) ergibt. Man sollte bedenken, dass es dazu in VAERS immerhin 297 solcher Verdachtsmeldungen nach Covid-19-Impfstoffen gab. Gerade beim GBS, welches für Impfstoffe typisch zu sein scheint, kann man annehmen, dass die Melder nicht ohne Grund, also nicht ohne dringenden Kausalverdacht, einen solchen Fall berichtet haben. Meines Erachtens reicht es nicht aus, Comirnaty als kausalem Faktor für GBS alleine aufgrund der DPA zu exkulpieren. Vielmehr sollte man sich diese Fälle genauer anschauen und weitere Analysen vornehmen. GBS könnte trotzdem eine Nebenwirkung der Covid-19-Impfstoffe sein. Allerdings scheint es so zu sein, dass GBS für andere Impfstoffe von größerer Bedeutung ist.

Trotz dieser Einschränkungen: Es verbleiben immer noch massenhaft Signale, und zwar starke Signale für schwerwiegende Nebenwirkungen der Covid-19-Impfstoffe. Im Folgenden nur ein kleiner Auszug.

Vergleich zu den SMR-Daten des PEI

Wie einleitend gesagt, hatten Kollegen ja Mitte Mai die Signaldetektionsanalysen der Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) heftig kritisiert. Es ist also naheliegend, jenen Ansatz der Standardized Morbidity Ratios (SMR) mit den Ergebnissen eine Disproportionalitätsanalyse (DPA, wie oben beschrieben) anhand der US-VEARS-Daten zu vergleichen. Übrigens wurde Vaxzevria, der Vektorimpfstoff von AstraZeneca, in den USA nie zugelassen, deshalb zeige ich diese SMR-Daten nicht; sie waren ungünstiger als die von Jcovden.

1. Vergleich der Risikoverhältnisse DPA und SMR

Sortiert nach Risikoverhältnis (RR) nach Comirnaty in der DPA. Wenn das untere Ende des Fehlerbalkens über der 1 liegt, sollte dies als Signal gewertet werden. Zur besseren Lesbarkeit in der Nähe der 1 sind die Werte 1,5 und 0,67 (2/3) als Hilfslinien eingezogen. DPA wie oben beschrieben. Als SMR wurden die 30-Tage-Werte genommen. Die Fehlerbalken zu „Schwerwiegend“ sind wegen der zahlreichen Ereignisse (z.B. Comirnaty >37.000 bzw. rund 12% aller Meldungen) derart klein, dass sie innerhalb der Symbole liegen und hier nicht mehr darstellbar sind. In VAERS gibt es sowohl Meldungen zu myocardial infarction (MI) als auch zu acute myocardial infarction (AMI). Zur Transparenz sind beide mit oder-Verknüpfung dargestellt. Appendicitis wurde als weitere ungewöhnliche Meldung hinzu genommen.

* Basiert auf „heavy menstrual bleeding“, „menstruation irregular“, „menorrhagia“, „polymenorrhoea“ oder „intermenstrual bleeding“, beschränkt auf Frauen 18-59 Jahre, Daten bis 10 Juni 2022. Eine Beschränkung dieser Terme auf „schwerwiegend“ ergäbe ein deutliche Reduktion der RRs, und nur noch für Comirnaty ein Signal (RR 1,75, 95% KI 1,06-2,90).

Wie man unschwer erkennen kann, gehen beide Signalanalysen extrem weit auseinander, im Falle von Tod und Herzinfarkt sogar um 3 Zehnerpotenzen, bei den anderen Termen um 1 bis 2 Zehnerpotenzen. Würde man kürzere Zeiträume für die SMRs wählen (wie vom PEI ebenfalls berichtet), würden sich die SMRs leicht nach oben verschieben, aber keine grundsätzlich anderen Ergebnisse bringen. Alle oben gezeigten Terme waren derart gehäuft, dass sich Vakzinovigilanz-Behörden dringendst damit befassen müssten. Lediglich bei den menstruellen Blutungen (siehe * in der Fußnote zur Abbildung) könnte man die klinische Relevanz diskutieren, bei allen anderen Termen liegt diese auf der Hand. Auch insgesamt waren Meldungen zu schwerwiegende (serious) Terme ganz eindeutig häufiger, nämlich zwischen 2fach (Spikevax) und 3fach (JCovden) häufiger als nach allen Impfungen, die zwischen 2015 und 2019 in den USA verabreicht wurden.

Der Vektorimpfstoff Jcovden scheint bei thrombotischen Ereignissen noch etwas ungünstiger als die beiden modRNA-Impfstoffe zu sein. Ähnliche Ergebnisse lieferte wenigstens im Trend auch die SMR-Analyse des PEI.

Die RRs zum Spikevax liegen meistens leicht unter denen zum Comirnaty.

Konsequenzen

Wie schon oben ausgeführt, ist der Zweck solcher Analysen, Signale für mutmaßliche Nebenwirkungen zu erzeugen. Alle gezeigten Terme ergeben ein eindeutiges Signal, d.h. ein Zufallsbefund kann sicher ausgeschlossen werden. Allerdings kann man so noch keine sinnvollen Rückschlüsse auf die Häufigkeit der jeweiligen Nebenwirkung ziehen.

Dies wird vor allem am Beispiel „Tod“ deutlich. Zum Zeitpunkt der Analyse enthielt VAERS rund 11.500 Todesfallmeldungen. Die unteren 95% Vertrauensgrenzen dafür lagen bei

• JCovden 9,47
• Comirnaty 8,54
• Spikevax 7,81

Um dies nochmals ganz klar zu stellen: Selbst ein Wert von 1,01 sollte schon als Signal gewertet werden. Die oben gezeigten Werte sind aber ganz eindeutige Signale dafür, dass diese Impfstoffe wesentlich mehr Todesfälle verursachen als frühere Impfstoffe. An einer ganz erheblichen Risikoverschiebung bzw. –erhöhung durch die Covid-19-Impfstoffe kann kein Zweifel bestehen.

Die Übersterblichkeit in den USA in 2021 betrug offenbar 400.000 bis 540.000 Tote. Hier besteht anscheinend ein Zusammenhang mit der Impfkampagne, wobei vielleicht nur ein Teil von dieser Übersterblichkeit auf die Impfkampagne zurückzuführen ist. Selbst wenn „nur“ ein Viertel der Übersterblichkeit auf die Impfungen zurückzuführen sein sollten, dann wäre die dortige Dunkelziffer für die Meldung von tödlichen Zwischenfällen in den VAERS-Daten noch erheblich.

Die Verteidiger der Impfkampagne führen gerne das Argument ins Feld, dass die Impfungen doch so viele Leben gerettet hätten. Doch wo ist der Beweis dafür? Der solideste Beweis für einen solchen eventuellen Nutzen kann doch nur aus den Daten der Placebo-kontrollierten Studien kommen. In der Verlängerung der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Pfizer-BioNTech wurden aber 21 Todesfälle in der Comirnaty-Gruppe gemeldet und nur 17 in der Placebo-Gruppe. Bei solchen Zahlen ist es sehr unwahrscheinlich, dass Comirnaty jemals einen Vorteil gegenüber Placebo zeigen könnte. Vielleicht ein Grund, warum die Hersteller die Langzeit-Nachbeobachtungen dieser Studien abbrachen?

DPA oder SMR?

Leitlinien zur Signalfindung beziehen eindeutig Stellung: In erster Linien sollte die einfache und eigentlich von Behörden fertig programmierte DPA gemacht werden. Und zwar immer, automatisiert und eigentlich für jeden Term. Am sinnvollsten natürlich erst recht unter Zusammenfassung von ähnlichen Termen wie myocardial infarction und acute myocardial infarction; auch dazu liegen sinnvolle Instrumente vor, wie die MedDRA High Level Terms und die High Level Group Terms.

In den einschlägigen Leitlinien wird erwähnt, dass eine SMR bzw. OvE-Analyse dazu kommen kann:

“Observed vs. expected (O/E) analyses based on good-quality data can optimise the utility of passive surveillance data…”

bzw.

“… suggests the conduct of O/E analyses for signal validation…”

Allerdings unterliegt eine OvE bzw. SMR einer Reihe von Bedingungen die erfüllt sein müssen; allen voran:

• Die Ereignisse sowohl unter „observed“ als auch unter „expected“ müssen beide einer gleichartigen Beobachtung (z.B. beide spontan berichtet) unterliegen.

• Außerdem muss überhaupt eine valide Schätzung für „expected“ vorliegen, was nicht immer der Fall ist.

Die OvE bzw. SMR-Analyse des PEI zu Todesfällen scheitert am Punkt gleichartiges Meldesystem. Nämlich einerseits („observed“) mit einem 3fachen Filter (geimpft, Verdacht durch Arzt oder Angehörige, gemeldet ans PEI), andererseits („expected“) die Totalerfassung aller Todesfälle über die Standesämter bzw. Destatis.

Ausblick

Ich habe darüber hinaus noch zahlreiche weitere Terme untersucht. Diese werde ich demnächst zeigen. Hier nur soviel: Sepsis und viele andere entzündliche Erkrankungen, die auch durch eine Infektion erklärt werden können, wie Myokarditis und Perikarditis ergeben ebenfalls eindeutige Signale in der DPA. Natürlich auch viele neurologische Erkrankungen wie z.B.: Migräne.

Anhang: Tabelle mit Vergleich der RRs aus DPA (VAERS) und Daten der randomisierten kontrollierten Studie (randomized controlled trial, RCT) zum Comirnaty.

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Gastbeiträge geben immer die Meinung des Autors wieder, nicht unsere. Wir veröffentlichen sie aber gerne, um eine vielfältigeres Bild zu geben. Die Leserinnen und Leser dieses Blogs sind auch in der Lage sich selbst ein Bild zu machen.

Dr. Hans-Joachim Kremer verfügt über jahrzehntelange Erfahrung in der klinischen Forschung und ist als freiberuflicher Medical Writer tätig.

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