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Warum die Sicherheit von Medikamenten sich verschlechtern wird, nicht verbessern
Ich war von den Kommentaren von Professor Carl Heneghan, die letzte Woche vor einer All Party Parliamentary Group im House of Commons gemeldet wurden, beeindruckt. Wie ich auch, kritisiert er das Sicherheitsmanagement der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). In Bezug auf die Strategien und Vorschläge der MHRA zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit sagte er, dass „schöne Worte keine Pastinaken buttern“. Wie wahr. Ich möchte noch einen Schritt weiter gehen und erklären, warum ich glaube, dass die Arzneimittelsicherheit tatsächlich schlechter wird, wenn die MHRA nicht von anderen sicherheitskritischen Bereichen lernt. Im Gegensatz zu anderen sicherheitskritischen Bereichen wird die Arzneimittelsicherheit relativ und nicht absolut verwaltet. Nehmen wir zum Beispiel die Luftfahrt. Flugzeuge werden nach absoluten Sicherheitszielen wie der Anzahl der tödlichen Zwischenfälle pro Million Flugstunden konstruiert. Im Gegensatz dazu legt die MHRA für zugelassene Arzneimittel keine Sicherheitsziele fest, wie zum Beispiel „nicht mehr als x Todesfälle oder y schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“. Stattdessen erteilt die MHRA eine Zulassung für ein Arzneimittel, wenn die klinischen Studiendaten darauf hinweisen, dass „der Nutzen die Risiken überwiegt“. Das ist von Anfang an eine Einladung zu Kollateralschäden. Es wird noch schlimmer. Im Jahr 2014 sagte Patrick Vallance (damals bei GlaxoSmithKline tätig) den Gesundheitsministern: „In Zukunft werden Medikamente schneller auf den Markt kommen, mit weniger Daten und mit mehr Forschung in der Post-Lizenz-Phase“. Stellen Sie sich vor, Airbus oder Boeing würden dem Verkehrsminister mitteilen, dass sie beabsichtigen, absolute Sicherheitsziele bei der Konstruktion zu ignorieren, weniger Tests an neuen Flugzeugen durchzuführen und dann die verpassten Sicherheitsprobleme zu finden, wenn sie im Einsatz sind. Oder Kernkraftwerke. Oder Öl-/Gasplattformen. Das wäre lächerlich, aber seltsamerweise ist es bei Arzneimitteln in Ordnung. Über die Post-Lizenz-Phase. Andere sicherheitskritische Bereiche definieren absolute tolerierbare Ebenen von Sicherheitsvorfällen im Betrieb und untersuchen sie alle. Nicht so die MHRA. Sie definiert kein tolerierbares Maß an Schaden und untersucht nicht einmal nur die tödlichen/schwerwiegenden Yellow Card-Berichte und diejenigen, die Kinder oder Schwangerschaften betreffen. Die Ausrede ist lächerlich – sie hat nicht die Ressourcen (siehe Folie 23 hier). Stattdessen führt die MHRA statistische Analysen der Yellow Card-Berichte durch, um die Wahrscheinlichkeit verschiedener Arten von unerwünschten Ereignissen zwischen verschiedenen Arzneimitteln zu vergleichen. Das ist eine relative Bewertung der Sicherheit. Und bedenken Sie, dass die große Mehrheit der unerwünschten Ereignisse nicht gemeldet wird. Es ist also eine schlechte relative Bewertung. Die MHRA bewertet auch nicht die Kausalität von Yellow Cards – inwieweit wurde das gemeldete tödliche/schwerwiegende unerwünschte Ereignis durch das Arzneimittel verursacht: definitiv, wahrscheinlich, möglicherweise, unwahrscheinlich oder nicht zusammenhängend. Es gibt natürlich noch andere Aspekte der Pharmakovigilanz der MHRA, aber June Raine hat bestätigt, dass die statistische Analyse der Yellow Card-Berichte „die bedeutendste Methode“ ihres Sicherheitsmanagements ist (siehe Folie 19 hier). Um die Sache noch schlimmer zu machen, weiß die MHRA, dass ihre statistische Analyse Sicherheitssignale übersieht: a) Im Jahr 2013 listete die MHRA 27 aus Sicherheitsgründen zurückgezogene Arzneimittel seit 1995 auf. Die durchschnittliche Zeit auf dem Markt betrug 11 Jahre. So lange hat es gedauert, bis die MHRA auf verpasste Sicherheitssignale aufmerksam wurde. Anfang dieses Jahres bat ich die MHRA, die Liste bis 2023 zu aktualisieren, aber sie sagten, es wäre zu teuer, die Daten zu finden. b) Im Jahr 2020 berichtete die Cumberlege Inquiry über zwei Medikamente und ein medizinisches Gerät, bei denen die MHRA jahrelang Sicherheitssignale übersehen hatte. Leider haben die Empfehlungen des Berichts nur oberflächliche Änderungen bewirkt. Die wichtigste war die Einrichtung eines Patient Safety Commissioner, der „den Patienten zuhört“ – ein Sicherheitsnetz, aber zu diesem Zeitpunkt ist es bereits zu spät. Es gab nichts, um die Grundlagen des Sicherheitsmanagements zu verbessern, weil die Untersuchung laut Anhang Fünf des Berichts keine Beiträge von Personen enthielt, die in anderen sicherheitskritischen Bereichen tätig sind. Dieses Versagen wird sich bald bei der Covid Inquiry wiederholen – Baroness Hallett plant die Ernennung eines unabhängigen Experten für Impfstoffsicherheit, aber nicht von Experten für das allgemeine Sicherheitsmanagement. Die Perseus Group hat ihre Hilfe angeboten, wurde jedoch bisher abgelehnt. Der einzige Hoffnungsschimmer ist, dass mir der Patient Safety Commissioner kürzlich bestätigt hat, dass sie „über den Gesundheitssektor hinaus mit anderen hochsicheren Branchen zusammenarbeitet, um zu lernen“. c) Bei den Covid-Impfstoffen hat die MHRA zugegeben, dass sie Sicherheitssignale bis Mitte 2022 übersehen hat, als sie ihre Methoden der statistischen Analyse geändert hat. Ironischerweise wurde eine dieser Änderungen vorgenommen, um die Sicherheit der Covid-Impfstoffe mit anderen Medikamenten und nicht mit anderen Impfstoffen zu vergleichen. Aber das funktioniert auch andersherum – die Sicherheit anderer Medikamente wird nun mit den Covid-Impfstoffen verglichen! Wer denkt, dass das eine gute Idee ist, hebe die Hand. d) Die statistische Analyse der MHRA verwendet Schwellenwerte zur Signalerkennung. Das Festlegen niedriger Schwellenwerte erzeugt viele potenzielle Sicherheitssignale, die sie nicht untersuchen können. Das Festlegen höherer Schwellenwerte lässt mehr potenzielle Sicherheitssignale unentdeckt. Die Konsequenz daraus ist, dass die verpassten Sicherheitssignale aller Medikamente im Laufe der Jahre in der Yellow Card-Datenbank verbleiben und inkrementell in die Grundlage der relativen statistischen Analyse der Arzneimittelsicherheit der MHRA einfließen. Tag für Tag steigt die Akzeptanzschwelle und neuere Medikamente können mehr unerwünschte Ereignisse haben und gelten dennoch als akzeptabel sicher, weil die älteren Sicherheitsprobleme von der statistischen Analyse der MHRA nicht erkannt wurden. Es ist sicherlich an der Zeit für eine radikale Reform. Aber das wird wahrscheinlich nicht passieren – zum Beispiel bereitet die Regierung bereits vor, der MHRA zu erlauben, alles zu genehmigen, was von der FDA oder EMA zugelassen wurde. Sie wurden gewarnt. Bis Nick vor einigen Jahren in den Ruhestand ging, war er ein leitender Beamter im Verteidigungsministerium und für die Sicherheit und Wirksamkeit von Munition verantwortlich, die von den Streitkräften verwendet wird. Er ist Mitautor des Berichts der Perseus Group über die britische Arzneimittelbehörde MHRA
Original Artikel Teaser
Why Medicine Safety Will Get Worse Not Better
I was struck by Professor Carl Heneghan’s comments to a House of Commons All Party Parliamentary Group reported last week. Like me, he is scathing about Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’s (MHRA) safety management. In relation to MHRA’s strategies and proposals to improve medicine safety he said that “fine words butter no parsnips”. How true. I want to go a step further and explain why I think medicine safety will actually get worse, not better, unless MHRA learns from other safety critical sectors. Unlike other safety-critical sectors, medicine safety is managed in relative terms, not absolute. Take aviation for example. Aircraft are designed to meet absolute safety targets such as the number of fatal incidents per million flying hours. In contrast, MHRA do not set
