Neue Studie zur Impfstoffsicherheit: „Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen größer als Schutzwirkung“

In dem Fachjournal „Vaccine“ wurde erst kürzlich eine Arbeit mit dem Titel (in Übersetzung) „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen“. Die Arbeit wurde von 7 Wissenschaftlern aus den USA, Spanien und Australien verfasst und hat bereits den „Peer-Reviewing Prozess“ durchlaufen, ist also von Wissenschaftlern gegengelesen worden und online einsehbar.

Die Ergebnisse werden teilweise schon in den sozialen Netzwerken heiß geteilt – werfen also auch wir einen Blick darauf.

Was wurde in der Studie gemacht?

Im März 2020 wurde von der Brighton Collaboration und der Partnerschaft der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC), eine „Prioritätenliste potenzieller unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse (Adverse Events of Special Interest, AESI), die für COVID-19-Impfstoffstudien relevant sind“, erstellt und seitdem fortlaufend aktualisiert.

Die Autoren der Arbeit haben nun im Prinzip die Arbeit der Impfstoffhersteller nachgeholt und versucht den Zusammenhang zwischen den von der FDA zugelassenen mRNA-COVID-19-Impfstoffen und den von der Brighton Collaboration identifizierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zu untersuchen. Dazu nutzten sie Daten aus den Phase III Studien der Impfstoffhersteller, auf deren Daten die bedingte Zulassung beruht.

Im Anschluss haben die Autoren eine einfache Risiko-Nutzen Abwägung durchgeführt. Wir gehen nun Schritt für Schritt durch die Details der Studie.

Probleme bei der Datenbeschaffung – es gibt keine Placebogruppen mehr

Wir haben im Blog bereits vor über einem Jahr darüber berichtet: Pfizer und Moderna haben die Placebogruppen bereits geimpft bzw. ihnen ein „Impfangebot“ gemacht. Auch die Autoren bemängeln die „Entblindung“ der Studienteilnehmer und das Impfen der Placebogruppe:

Pfizer und Moderna legten jeweils die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie vor, um die Notfallzulassung ihrer Impfstoffe bei Erwachsenen durch die FDA zu unterstützen. […]
Die Teilnehmer an den Studien von Pfizer und Moderna sollen zwei Jahre lang beobachtet werden. Innerhalb weniger Wochen nach der Notfallgenehmigung begannen die Sponsoren jedoch damit, alle Teilnehmer, die dies wünschten, zu entblinden. Darüber hinaus wurde denjenigen, die ein Placebo erhalten hatten, der Impfstoff angeboten. Diese Selbstselektion könnte zu nicht zufälligen Unterschieden zwischen geimpften und ungeimpften Teilnehmern geführt haben, wodurch die Daten nach der Zulassung weniger zuverlässig wären.

Um die Randomisierung aufrechtzuerhalten, haben wir daher die Zwischendatensätze verwendet, die die Grundlage für die Notfallzulassung im Dezember 2020 bildeten, also etwa vier Monate nach Beginn der Studien.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Sie verwendeten daher also nur Daten aus dem Zeitraum, als die Studie noch „verblindet“ war – auch wenn die Studien nie „Doppelblind“ angelegt waren (auch darüber haben wir berichtet).

Außerdem war ein Problem, dass die Impfstoffhersteller den Zeitraum, in dem Impfnebenwirkungen gemeldet wurden, teilweise stark einschränkten:

Moderna meldete SAEs ab der ersten Dosis, während Pfizer die Berichterstattung von der ersten Dosis auf einen Monat nach der zweiten Dosis beschränkte.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Woher kamen die Daten?

Wie es bereits angeklungen ist, kamen die Daten von den Impfstoffherstellern selbst bzw. ihren dazu veröffentlichten Ergebnissen in Fachzeitschriften (hier, hier und hier). Außerdem wurden Informationen der FDA und Health Canada herangezogen. In allen Quellen suchten die Autoren nach „Serious Adverse Events“ (SAE) Tabellen, die eine (mediane) Nachbeobachtungszeit von mindestens zwei Monaten nach der zweiten Dosis hatten.

Wie wurden die Daten aufbereitet?

Aus den zahlreichen genutzten Quellen extrahierten die Autoren also Serious Adverse Events“ (SAE) Tabellen. Diese SAEs wurden dann „Adverse Events of Special Interest“ (AESI) aus der eingangs erwähnten Quelle (Prioritätenliste potenzieller unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse) zugeordnet. Es sollten also nur die SAEs einfließen, die offiziell als „Covid-19 Nebenwirkung“ oder „Impfnebenwirkung“ anerkannt sind.

Insgesamt mussten 325 SAEs so einem AESI zugeordnet werden – oder sie musste ausgeschlossen werden, weil sie keinem AESI entsprach.

Insgesamt mussten 325 SAEs so kategorisiert werden. Dies geschah durch zwei der Autoren, welche unabhängig voneinander die SAEs in AESI oder Nicht-AESI einteilten. Bei 281 (der 325) SAEs stimmten die beiden überein. 40 der 44 übrigen SAEs konnten im Diskurs eingeteilt werden und bei den übrigen 4 SAEs wurde ein weiterer Autor – quasi als Schiedsrichter – hinzugenommen. Die fertige Kategorisierung stellen die Autoren im Appendix zur Verfügung. Hier ein Auszug daraus – die SAEs, die einem AESI zugeordnet wurden und damit in die weitere Auswertung eingeflossen sind:

Was sind die Ergebnisse der Studie?

Kommen wir nun ans Eingemachte – die Ergebnisse der Studie. Diese sind zweigeteilt:

1. Serious Adverse Events – SAEs

Die Autoren stellen zu Beginn des Fazits zunächst die SAEs (Serious Adverse Events) aus den Studien der Impfstoffhersteller selbst dar. Achtung: dies sind lediglich die SAEs und noch nicht die Transferleistung zu den „Adverse Events of Special Interest“ (AESI), die wir vorangehend beschrieben haben:

In der Pfizer-Studie war das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei geimpften Teilnehmern im Vergleich zu Placeboempfängern um 36 % höher: 67,5 pro 10.000 gegenüber 49,5 pro 10.000; Risikodifferenz 18,0 pro 10.000 geimpfte Teilnehmer (95 % Konfidenzintervall (CI): 1,2 bis 34,9); Risikoverhältnis 1,36 (95 % CI: 1,02 bis 1,83).

Die Moderna-Studie wies ein um 6 % höheres Risiko für SAEs bei geimpften Personen im Vergleich zu denen auf, die Placebo erhielten: 136 pro 10.000 gegenüber 129 pro 10.000; Risikodifferenz 7,1 pro 10.000 (95 % CI: -23,2 bis 37,4); Risikoverhältnis 1,06 (95 % CI 0,84 bis 1,33).

Insgesamt war das Risiko für SAEs bei Empfängern des mRNA-Impfstoffs um 16 % höher als bei Empfängern des Placebos: 98 pro 10.000 gegenüber 85 pro 10.000; Risikodifferenz 13,2 (95 % CI -3,2 bis 29,6); Risikoverhältnis 1,16 (95 % CI 0,97 bis 1,39). (Tabelle 2).

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Kommen wir nun zu den AESIs, die von den Autoren untersucht wurden.

2. Adverse Events of Special Interest (AESI)

Dazu schreiben die Autoren:

Die mRNA-COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und Moderna waren mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse von 10,1 bzw. 15,1 pro 10 000 Geimpfte im Vergleich zu den Placebo-Basiswerten von 17,6 bzw. 42,2 (95 % CI -0,4 bis 20,6 bzw. -3,6 bis 33,8) verbunden.

Zusammengenommen waren die mRNA-Impfstoffe mit einem Überschussrisiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse von 12,5 pro 10.000 Geimpfte (95 % CI 2,1 bis 22,9) verbunden; Risikoverhältnis 1,43 (95 % CI 1,07 bis 1,92).

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Beide Sachverhalte (SAEs und AESIs) werden in der folgenden Tabelle dargestellt:

Die AESIs werden weiter erläutert:

Von den 236 schwerwiegenden AESIs, die in den Studien von Pfizer und Moderna auftraten, waren 97 % (230/236) unerwünschte Ereignisse, die als AESIs aufgenommen wurden, weil sie bei COVID-19 auftreten. Sowohl in der Pfizer- als auch in der Moderna-Studie trat das größte Zusatzrisiko in der Brighton-Kategorie der Gerinnungsstörungen auf. In der Pfizer-Studie traten in der Impfstoffgruppe mehr kardiovaskuläre AESIs auf als in der Placebogruppe, in der Moderna-Studie unterschieden sich die Gruppen jedoch nur um einen Fall.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Risiko-Nutzen Analyse

Die Autoren der Studie haben nun die Punktschätzer für das Überschussrisiko bei AESIs ins Verhältnis zu der Covid-19 Hospitalisierungsrate gesetzt. Damit wollen sie den Nutzen der Impfung abwägen. Sie stellen nüchtern fest:

In der Moderna-Studie war das Überschussrisiko für schwerwiegende AESIs (15,1 pro 10.000 Teilnehmer) höher als die Risikoreduktion für COVID-19-Hospitalisierungen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (6,4 pro 10.000 Teilnehmer).

In der Pfizer-Studie war das Überschussrisiko für schwerwiegende AESIs (10,1 pro 10.000) höher als die Risikoreduktion für COVID-19-Krankenhausaufenthalte im Vergleich zur Placebogruppe (2,3 pro 10.000 Teilnehmer).

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Bei beiden mRNA Impfstoffen wiegt also der Nutzen der Impfung das Risiko vor einer schwerwiegenden AESI nicht auf. Die Autoren deuten das Ganze wie folgt:

Diese Ergebnisse geben Anlass zur Besorgnis, dass mRNA-Impfstoffe mit mehr Schäden verbunden sind, als zum Zeitpunkt der Notfallzulassung ursprünglich angenommen.

Darüber hinaus ergab unsere Analyse ein um 36 % höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei den geimpften Teilnehmern der Pfizer-Studie: 18,0 zusätzliche SAEs pro 10.000 Geimpfte (95 % CI 1,2 bis 34,9). In Übereinstimmung mit der FDA-Bewertung ergab unsere Analyse keinen eindeutigen Unterschied bei den SAEs zwischen den Gruppen in der Moderna-Studie.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Kritische Anmerkung von unserer Seite

Die Ergebnisse klingen auf den ersten Blick erschreckend. Bei BioNTech-Pfizer haben wir in der Gruppe der Geimpften 10,1 mehr AESIs und bei Moderna 15,1 mehr AESIs pro 10.000 Personen. Allerdings sind die Ergebnisse nicht „statistisch signifikant“. Das Konfidenzintervall bei BioNTech-Pfizer in der „AESI risk difference“ Zelle erstreckt sich beispielsweise von -0,4 bis 20,6. Der „Punktschätzer“ liegt zwar bei 10,1 – aber der „reale Wert“ ist (sehr wahrscheinlich) irgendwo zwischen -0,4 und 20,6. Der „reale Wert“ kann also beispielsweise genauso gut bei „0“ liegen. Bei dieser Stichprobengröße kann man dies nicht genauer einschränken – deshalb können wir diesen Satz,

Die mRNA-COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und Moderna waren mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse […] verbunden.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

aus der Arbeit nicht pauschal unterschreiben. Wir haben in Tabelle 2 oben die beiden Werte, die „statistisch signifikant“ sind rot eingefärbt. Zum einen ist statistisch unumstoßbar, dass bei BioNTech-Pfizer die Geimpften ein höheres Risiko haben, eine SAE zu erleiden. Pro 10.000 Personen traten bei Geimpften 18 „mehr SAEs“ auf, als bei Ungeimpften. Das Konfidenzinitervall erstreckt sich von 1,2 bis 24,9 – ist also (mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit) größer als 0.

Außerdem ist das kombinierte Risiko von BioNTech-Pfizer und Moderna für Ungeimpfte eine AESI zu erleiden statistisch signifikant. Die beiden einzelnen Risiken (für BioNTech-Pfizer und Moderna) sind dies nicht. Hier muss erwähnt werden, dass das „kombinierte Risiko“ auf ein Modell der Autoren zurückgeht. Wie gut ein kombiniertes Modell ist, das die beiden einzelnen Impfstoffe (BioNTech-Pfizer und Moderna) jeweils nicht exakt abbildet, mag jeder für sich selbst entscheiden – das lassen die Autoren aber auch nicht unerwähnt:

Die kombinierten Risikodifferenzen und Risikoverhältnisse wurden aus den angepassten logistischen Regressionsmodellen berechnet und entsprechen daher möglicherweise nicht genau den aus den ersten beiden Spalten berechneten Vergleichen.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Wir werfen diese Punkte hier auch nur ein, um die Zahlen im richtigen Licht zu beleuchten. Man muss immer bedenken, dass die Datengrundlage von den Impfstoffherstellern selbst kam. Schauen wir also kurz, was die Autoren dazu schreiben.

Datengrundlage – Vertrauen in die Impfstoffhersteller?

Die Autoren der Arbeit nennen selbst einige Punkte, die für eine „Verzerrung pro Impfstoffhersteller“ sprechen und sagen selbst, dass sie aufgrund der schlechten Datenlage die Konfidenzintervalle nur grob schätzen konnten:

Unsere Studie hat mehrere wichtige Einschränkungen.

Erstens wurden in der Studie von Pfizer keine SAEs gemeldet, die nach einem Monat nach der zweiten Dosis auftraten. Diese Meldegrenze könnte zu einer Untererfassung von schwerwiegenden SAEs in der Pfizer-Studie geführt haben.

Zweitens verhinderte die begrenzte Nachbeobachtungszeit in beiden Studien eine Analyse des Schaden-Nutzen-Verhältnisses über einen längeren Zeitraum.

Drittens entsprachen alle unerwünschten Ereignisse in unserer Analyse der behördlichen Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, aber viele Arten von unerwünschten Ereignissen, die ein Patient selbst als schwerwiegend einstufen könnte, entsprechen möglicherweise nicht dieser behördlichen Schwelle.

Viertens erfordert die Entscheidung darüber, welche SAEs als AESIs einzuschließen oder auszuschließen sind, subjektive, klinische Beurteilungen, da keine detaillierten klinischen Informationen über die tatsächlichen SAEs vorliegen. Wir empfehlen eine Replikation unserer Studie durch Dritte, die Zugang zu vollständigen SAE-Fallberichten haben, um zu ermitteln, inwieweit diese Entscheidungen unsere Ergebnisse beeinflusst haben.

Eine fünfte wichtige Einschränkung besteht darin, dass wir keinen Zugang zu den Daten der einzelnen Teilnehmer haben, was uns zu einer konservativen Anpassung der Standardfehler gezwungen hat. Die berechneten 95 %-Konfidenzintervalle sind daher nur grob berechnet, da wir nicht wissen, bei welchen Patienten mehrere Ereignisse auftraten.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Damit kann man wohl ruhigen Gewissens sagen, dass „trotz“ geschönter Daten, das Risikoverhältnis extrem schlecht für die Impfstoffe ausfällt.

Fazit

Die Autoren diskutieren am Ende ihre Ergebnisse und geben unter anderem einen Erklärungsversuch, warum weltweit die Zulassungsbehörden beim Erkennen von Impfnebenwirkungen versagen:

Unerwünschte Ereignisse, die in der Zeit nach der Markteinführung festgestellt wurden, haben zur Rücknahme mehrerer Impfstoffe geführt. Ein Beispiel ist die Darminfektion nach der Verabreichung eines Rotavirus-Impfstoffs: Etwa 1 Million Kinder wurden geimpft, bevor eine Darminfektion bei etwa 1 von 10 000 Geimpften festgestellt wurde. [31]
Trotz des beispiellosen Ausmaßes der Verabreichung des COVID-19-Impfstoffs sind die in unserer Studie identifizierten AESI-Typen mit Beobachtungsmethoden möglicherweise immer noch schwer zu erkennen. Die meisten Beobachtungsanalysen basieren auf dem Vergleich des „beobachteten“ Risikos unerwünschter Ereignisse mit einem Hintergrundrisiko (oder „erwarteten“ Risiko), das unweigerlich große Schwankungen je nach Datenbank, Altersgruppe und Geschlecht aufweist. [32]

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Das kennen wir bereits von den „Observed versus Expected“ (OvE) Analysen des Bundesinstituts für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut, PEI). Wir haben darüber unzählige male berichtet, zum Beispiel hier. Die OvE Analysen des PEI sind unstimmig – doch das ignoriert man dort, mittlerweile seit Jahren.

Die Autoren versuchen auch zu erklären, warum zum Beispiel in den Krankenhäusern die Impfnebenwirkungen nicht auffallen:

Darüber hinaus weisen Diskrepanzanalysen nach der COVID-19-Impfung ebenfalls Einschränkungen auf, insbesondere im Hinblick auf die Art der in unserer Studie beobachteten unerwünschten Ereignisse. Bei der Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse, die zu unseren Ergebnissen beitrugen, handelt es sich um relativ häufige Ereignisse wie ischämische Schlaganfälle, akute Koronarsyndrome und Hirnblutungen.

Dies erschwert die Erkennung von Signalen, da der klinische Verdacht auf eine unerwünschte Impfstoffreaktion nach einem in der klinischen Praxis häufig auftretenden Ereignis geringer ist als bei SAEs wie Myokarditis.

Aus diesem Grund ist der klinische Verdacht, der zur Einreichung eines Sicherheitsberichts für den Einzelfall führt, in der Zeit nach der Zulassung weitaus seltener als in den Studien.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Am Ende ihrer Arbeit betonen die Autoren nochmals, dass sie eine „grobe“ Untersuchung gemacht haben und dringender Bedarf an weiteren Studien besteht. Auch, weil noch zu viele Daten durch die Impfstoffhersteller nicht veröffentlicht wurden:

Wir betonen, dass es sich bei unserer Untersuchung um eine Voruntersuchung handelt, um auf die Notwendigkeit einer umfassenderen Analyse hinzuweisen.

Die Risiken für schwerwiegende AESI in den Studien stellen lediglich Gruppendurchschnitte dar. Es ist unwahrscheinlich, dass SAEs gleichmäßig über die demografischen Untergruppen verteilt sind, die an der Studie teilgenommen haben, und die Risiken können in einigen Gruppen wesentlich geringer sein als in anderen. Daher ist es für eine korrekte Schaden-Nutzen-Analyse erforderlich, die tatsächliche demografische Zusammensetzung derjenigen zu kennen, die in der Impfstoffgruppe einen Anstieg der schweren SAE erfahren haben.

Darüber hinaus sind klinische Studien erforderlich, um festzustellen, ob bestimmte SAE mit bestimmten Impfstoffbestandteilen in Verbindung gebracht werden können und nicht als unvermeidbare Folgen der Exposition gegenüber Spike-Protein anzusehen sind, da künftige Impfstoffe dann entsprechend geändert oder Empfindlichkeiten im Voraus getestet werden könnten. Parallel dazu sollten eine systematische Überprüfung und eine Metaanalyse unter Verwendung von Daten einzelner Teilnehmer durchgeführt werden, um Fragen des Nutzen-Schaden-Verhältnisses in verschiedenen demografischen Untergruppen zu klären, insbesondere bei denjenigen, die ein geringes Risiko für schwere Komplikationen durch COVID-19 haben.

Schließlich besteht ein dringender Bedarf an einem Vergleich der Nebenwirkungen und des Nutzen-Schaden-Verhältnisses bei verschiedenen Impfstofftypen.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Außerdem legen die Autoren nochmal den Sinn und Zweck der Arbeit offen dar. Die Politik soll (endlich) anfangen, Risiko und Nutzen der Impfstoffe sauber abzuwägen und zu untersuchen:

Eine rationale Politikgestaltung sollte neben den potenziellen Vorteilen auch die potenziellen Schäden berücksichtigen. Um diese Notwendigkeit im vorliegenden Kontext zu veranschaulichen, haben wir einen einfachen Nutzen-Schaden-Vergleich anhand der Studiendaten durchgeführt, bei dem wir das übermäßige Risiko einer schweren AESI mit der Verringerung der COVID-19-Krankenhausaufenthalte verglichen haben. Wir stellten fest, dass das Überschussrisiko für schwere AESI in beiden Studien von Pfizer und Moderna die Verringerung der COVID-19-Hospitalisierungen überstieg.

Quelle: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse nach mRNA COVID-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen

Am Ende nun hier noch die gesamte Studie zum Download in Kopie bei uns: