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Ist Ivermectin nun abgehakt? Stellungnahme Prof. Andreas Sönnichsen und Prof. Oliver Hirsch
Am 1. April titelte der ORF „Große Studie bestätigt: Ivermectin unwirksam bei Covid-19“. Gleichlautende Schlagzeilen erschienen in Standard, SZ, FAZ und vielen anderen Medien. Die Aussage bezieht sich auf eine mittelgroße Studie, die am 30.3.2022 im renommierten New England Journal of Medicine publiziert wurde (Reis et al., 2022).
Doch lässt sich diese Schlussfolgerung wirklich aus der Studie ableiten?
In einer mehrarmigen Studie wurden 3515 Patienten nach zufälliger Zuteilung mit diversen Mitteln (z.B. Ivermectin, Hydroxychloroquin, Lopinavir, Metformin, Doxazosin u.a.) oder Plazebo behandelt. In der vorliegenden Publikation wird nur über 1358 Patienten berichtet, von denen 679 Plazebo und 679 Ivermectin erhielten. Ivermectin wurde in einer Dosierung von 400 µg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag für nur drei Tage gegeben (entsprechend 28 mg/Tag bei 70 kg Körpergewicht).
Die offensichtlich mangelnde Kompetenz der Studienleiter im Umgang mit Ivermectin kann man auch an dem folgenden Zitat aus der Studie erkennen: „Auf der Grundlage der Rückmeldungen von Interessenverbänden haben wir das Protokoll dahingehend geändert, dass die Verabreichung von Ivermectin nun drei Tage umfasst“ (Reis et al., 2022, S. 2) statt wie im ursprünglichen Protokoll vorgesehen nur einen Tag.
Wer ernsthaft eine nur eintägige Behandlung mit Ivermectin in Erwägung gezogen hat, dem muss die grundsätzliche Fähigkeit, eine qualitativ hochwertige Studie mit diesem Medikament durchzuführen, abgesprochen werden.
Auch die im Supplementary Appendix auf Seite 18 getätigte wenig substanzielle Äußerung/Behauptung ist diesbezüglich wenig überzeugend: „Die verfügbaren translationalen Erkenntnisse in Verbindung mit der zu erwartenden pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Variabilität sprechen nicht dafür, dass die klinischen Ergebnisse selbst bei mäßig höheren Ivermectin-Dosierungen oder längerer Behandlungsdauer anders ausfallen“.
Plazebos und Ivermectin Kapseln wurden zwar in gleich aussehenden Flaschen ausgegeben, sahen aber nicht gleich aus, so dass die Verblindung zumindest unvollständig war. Zusätzlich ist anzumerken, dass die Plazebobehandlungen in der Intention-to-treat (ITT)-Analyse unterschiedlich lange gedauert haben (1, 3, 10 oder 14 Tage).
Es wurden Patienten eingeschlossen, deren Symptombeginn bis zu maximal 7 Tage zurücklag. Nur bei 44% der Teilnehmer begannen die Symptome vor 0-3 Tagen, bei 56% vor 4-7 Tagen. Man kann hier also kaum noch von „early treatment“ (“frühzeitiger Behandlung“) sprechen, wie der Titel der Publikation im New England Journal of Medicine suggeriert. Im Durchschnitt bestanden die Symptome seit 3,8 +/-1,9 Tagen. Der Median wird nicht berichtet.
Beachtlich ist, dass es in der Intention to treat (ITT)-Analyse trotz des relativ späten Therapiebeginns und der mit drei Tagen zu kurzen Therapiedauer (das FLCCC-Protocol empfiehlt 5 Tage) zu einer Reduktion der Hospitalisierungsrate um 10% gekommen ist (RR 0,90). Das Ergebnis ist leider nicht signifikant, weil die Fallzahl mit 679 Patienten pro Gruppe zu gering ist. Die Fallzahlkalkulation für die Studie beruhte auf der falschen Annahme, dass Ivermectin das Risiko für Hospitalisierung um 37,5% reduzieren würde. Das war natürlich allein schon aufgrund der zu kurzen Behandlungsdauer nicht zu erwarten, so dass ein statistisch nicht signifikantes Ergebnis vorprogrammiert war. Das 95%-Konfidenzintervall des relativen Risikos geht daher mit 0,79-1,16 über 1.
Die Studie ist als Superiority-Study (Überlegenheitsstudie) mit einem erlaubten Betafehler von 20% angelegt (power 0,8). Das bedeutet, dass das Risiko, dass ein in Wahrheit vorhandener Effekt mit einer Chance von 20% übersehen wird und somit ein falsch negatives Ergebnis bei der Studie herauskommt.
Aus diesem Grund können Ergebnisse von Überlegenheitsstudien so ausfallen, dass eine postulierte Überlegenheit nicht nachgewiesen werden kann, vor allem, wenn die Fallzahl der untersuchten Probanden zu gering ist. Dieses Ergebnis ist aber keinesfalls gleichzusetzen mit dem Nachweis von Äquivalenz oder gar Unterlegenheit. Dieser Fehler wird leider sehr häufig gemacht: Der Nicht-Nachweis von Überlegenheit bedeutet nie den Nachweis von Äquivalenz oder Unterlegenheit.
Die korrekte Schlussfolgerung/ Konsequenz aus dieser Studie wäre also: Es gibt einen (numerischen) Hinweis, dass Ivermectin die Hospitalisierungsrate reduziert (und zwar absolut um 1,6% – man müsste also nur 63 Patienten mit Ivermectin behandeln, um eine Hospitalisierung zu verhindern [NNT=63]).
Diese absolute Risikoreduktion wäre immerhin noch höher als die absolute Risikoreduktion, die in den Zulassungsstudien für die COVID-19-Impfstoffe gemessen wurde. Aber das Ergebnis muss mit einer höheren Fallzahl auf Signifikanz überprüft werden. Für die Fallzahlkalkulation dieser neuen Studie müsste man einen zu erwartenden Effekt einer Risikoreduktion um 10% einsetzen und bräuchte dann bei einer Ereignisrate von 16,3% in der Plazebogruppe (wie in der Studie) ca. 4000 Probanden pro Gruppe.
Die Publikation im New England Journal behauptet, „early treatment“ zu untersuchen. Davon kann wie oben bereits erwähnt kaum die Rede sein, wenn durchschnittlich erst nach 3,8 Tagen mit der Behandlung begonnen wird. Tatsächlich bietet die Publikation auch eine Subgruppenanalyse, in der Patienten, die bereits 0-3 Tage nach Symptombeginn Ivermectin erhielten, mit Betroffenen verglichen werden, deren Symptombeginn vier oder mehr Tage zurücklag. Hier wird man nun allerdings mit dem Ergebnis überrascht, dass nur noch 524 Patienten in der Ivermectingruppe und 517 Teilnehmer der Plazebogruppe analysiert werden. In beiden Gruppen ist das Ergebnis negativ für Ivermectin, aber man fragt sich, was mit den fehlenden Patienten passiert ist. Das Ergebnis passt jedenfalls nicht zum Gesamtergebnis und ist somit für eine valide Aussage zur Effektivität von Ivermectin überhaupt nicht verwertbar.
Eine weitere deutliche methodische Einschränkung der Studie findet sich auf Seite 3: „Patienten, die gegen SARS-CoV- 2 geimpft worden waren, kamen für die Teilnahme an der Studie in Frage“ (Reis et al., 2022, S. 3). Der Impfstatus der beiden Gruppen wird jedoch nirgendwo aufgeführt, ebenso nicht die zeitliche Distanz zur letzten Impfung. Dies wäre selbstverständlich notwendig gewesen, um mögliche Komplikationen zu bewerten, die zu Hospitalisationen geführt haben könnten. Ferner erscheint der Einschluss von Geimpften in die Ivermectingruppe widersinnig, da Ivermectin als alternative Frühbehandlung zur Impfung propagiert wird.
Angesichts der Erhebung der Outcomedaten darf man durchaus Zweifel an der Qualität derselben äußern: „Das Studienpersonal erfasste die Ergebnisdaten persönlich, telefonisch oder über WhatsApp (eine Smartphone TelefonApp für Video-Telekonferenzen) an den Tagen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 14 und 28“ (Reis et al., 2022, S. 4).
Einen genauen Blick in die Interessenkonflikte der Autorinnen und Autoren, die in den Disclosure Forms zu dem Artikel eingesehen werden können, ergibt interessante Aspekte. Paula McKay hat finanzielle Zuwendungen von „Fast Grants“ erhalten. Dies ist eine Organisation, die eine schnelle finanzielle Förderung von COVID-19-Forschungsprojekten in weniger als 14 Tagen betreiben möchte und unter anderem von der Chan Zuckerberg Initiative und dem Audacious Project unterstützt wird, welches wiederum die Gates Foundation als einen ihrer Förderer aufweist. Edward Mills hat über seine Anstellung bei Cytel Zuwendungen von der Bill & Melinda Gates Foundation erhalten, ferner ebenso von „Fast Grants“. Craig Rayner hat Zuwendungen von der Bill & Melinda Gates Foundation, der australischen Regierung und von pharmazeutischen Firmen wie Novaquest, Regeneron, Merck, Astrazeneca und Pfizer bekommen. Sheila Sprague erhielt ebenso Zuwendungen von „Fast Grants“.
Die Studie kann also nur konkludieren: unsere Daten reichen nicht aus bzw. sind so unzulänglich, dass man einen Ivermectin-Effekt durch frühzeitige Behandlung gar nicht mit Sicherheit messen und schon gar nicht ausschließen kann. Diese Studie beweist also rein gar nichts, weder dass Ivermectin hilft (auch wenn das leicht positive Ergebnis dies vielleicht nahelegt), aber schon gar nicht, dass Ivermectin ineffektiv ist.
Literaturverzeichnis
Reis, G., Silva, E. A. S. M., Silva, D. C. M., Thabane, L., Milagres, A. C., Ferreira, T. S., Dos Santos, C. V. Q., Campos, V. H. S., Nogueira, A. M. R., Almeida, A. P. F. G. de, Callegari, E. D., Neto, A. D. F., Savassi, L. C. M., Simplicio, M. I. C., Ribeiro, L. B., Oliveira, R., Harari, O., Forrest, J. I., Ruton, H., . . . Mills, E. J. (2022). Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine. Vorab-Onlinepublikation.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2115869
Prof. a.D. Dr. Andreas Sönnichsen, bis 1/22 Leiter der Abteilung für Allgemein- und Familienmedizin an der MedUni Wien, jetzt Wahlarzt für Innere und Allgemeinmedizin in eigener Praxis in Salzburg. Politisch aktiv im Widerstand gegen Demokratieabbau, Gesundheitsdiktatur und wissenschaftlich nicht begründbare Coronamaßnahmen.
Prof. Dr. rer. nat. Oliver Hirsch ist Professor für Wirtschaftspsychologie mit Schwerpunkt Grundlagen und Methoden (Datenverarbeitung und Statistik, Forschungsmethoden, Biopsychologie) an einer Hochschule für angewandte Wissenschaften. Er war im Bereich Public Health tätig und publiziert weiterhin in diesem Themengebiet.
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